Orvosi kezelés: gyógyszeres terápiák

Az orvosi kezelés alatt gyógyszeres terápiákat értünk. A gyógyszeres terápiának három iránya van. Az első az akut fellángolások, shubok kezelése, a második a rosszabbodások megelőzése, az immunmoduláció, a harmadik terület az SM-mel összefüggő tünetek kezelése (pl. fájdalmak csillapítása).¹

Az orvostudomány jelenlegi állása szerint az SM egy gyógyíthatatlan betegség. A hagyományos orvoslás célja lassítani a betegség előrehaladását különböző gyógyszerekkel, amelyek sokszor igen drasztikusan beleavatkoznak az immunrendszer működésébe. Az alábbiakban összegyűjtöttem a legfontosabb tudnivalókat a leggyakoribb gyógyszeres terápiákról. Láthatjuk majd, hogy az immunrendszerbe való beavatkozásnak mindig vannak negatív következményei is. Sokan visszautasítják ezeket a gyógymódokat, mert bár csökken a relapszusaik száma, a gyógyszer mellékhatásai olyan mértékben rontják az életminőséget, hogy nem vállalják hosszabb távon a kezelést. De akadnak olyanok is, akik mindenáron ragaszkodnak egy terápiához és bármilyen mellékhatást elviselnek.²

Bennem nincs kétség afelől, hogy az orvosok a saját tudásuk maximumát nyújtják, és a legnagyobb jószándékkal próbálnak segíteni a betegeiknek. Kérdés csak az, hogy ez elég-e. Sajnos még mindig nagyon kevés az olyan neurológus, aki tisztában lenne a különböző táplálkozási irányzatok hátterével és eredményeivel, és javasolni tudna az SM-ben hatékonyan működő diétás és más életmódbeli lehetőségeket.

Ha valaki gyógyszerválasztás előtt áll, mindenképp olvasson utána mélyebben a témának, kérjen segítséget, és minden kérdést és kétséget bátran tárjon a kezelőorvosa elé. Vannak, akik nyugodtabbak, ha végig gyógyszeres terápiát is kapnak, mások csak rövid ideig kérnek gyógyszert, amíg meg nem tapasztalják az életmódváltás hatékonyságát. Akadnak olyanok is, akiket kifejezetten nyomasztanak a mellékhatások és annak a tudata, hogy rendszeres gyógyszeres kezelésre van szükségük. Mindenkinek meg kell találnia azt az utat, ami a leghatékonyabban vezeti a gyógyulás irányába. A témáról rengeteg információt gyűjtött össze dr. George Jelinek is.

Na de nézzük az orvosi kezelés lehetőségeit!

Az akut fellángolások kezelése: a szteroidok

Akut fellángolások, azaz a shubok kezelésének célja, hogy a meggyorsítsák a tünetek javulását.

A nagyobb mennyiségben alkalmazott kortikoszteroidoknak gyulladáscsökkentő és immmunszupressziv hatásuk van. Ezen kívül nem csak a gyulladás tüneteit mérséklik, hanem a gyulladással járó szövetkárosodást is megelőzik. Hosszútávú használatuk a mellékhatások miatt ellenjavalt, ezért is csak akut shub esetén alkalmazzák őket és nem folyamatos immunmodulációs terápiaként. Rövidtávú használatuk viszont nem okoz súlyos mellékhatásokat, ezért ha valaki új tüneteket, vagy a betegség fellángolását tapasztalja bármilyen formában, akkor a kezelőorvos javaslatára biztonságosan lehet őket alkalmazni.

Hosszabbtávú használatuk esetén súlyosabb mellékhatásokkal kell számolni: gyakori súlyos fertőzések kialakulása, depresszió, szürkehályog, csontritkulás, vizenyősség, magas vérnyomás, hasnyálmirigy gyulladás, izomgyengeség stb.³

Akut shub esetén a szteroidokat sokszor infúzióban adják, de hatékonyan működik szájon át, tabletta formában is.⁴

Az állapotromlást megelőző kezelés

Az immunrendszerre ható gyógyszerek (immunmoduláns szerek) alkalmazásának célja, hogy megakadályozza a shubok kialakulását, az új laesiók megjelenését és lassítsa a progressziót. Attól függően, hogy milyen a betegség aktivitása, illetve hogy mennyire voltak hatékonyak a betegnél a korábbi terápiák, beszélünk első-, másod- és harmadvonalbeli szerekről. A kezelések többsége OEP támogatott. Felírásuknak szigorú szabályai és kritériumai vannak. A kezelés során folyamatos az orvosi kísérés gyakori vérképekkel és neurológiai kontrollokkal. Az elsődleges progresszív betegek számára jóval kevesebb az elérhető terápia.

Elsővonalbeli szerek

Magyarországon 1996 óta elérhetők az immunmoduláns kezelések, az első két terápia a Betaferon és a Copaxone volt, azóta öt készítmény van forgalomban. Az Avonex, a Betaferon, Extavia, a Rebif és a Copaxone. Ezek közül az első négy interferon terápia, míg a Copaxone glatiramer acetát hatóanyagú.

Az elsővonalbeli szerek a betegség relapszáló-remittáló formájában (RRMS), tehát a relapszusokkal járó kórformákban hatékonyak. A relapszusok nélküli, illetve a súlyosabb állapotú betegeknél nem hatnak. A hatékonyságuk, körülbelül 30%-os, azaz 30%-ban csökkentik a shubok kialakulását.⁵

A gyógyszer neve	Hatóanyag	Alkalmazás módja	Relapszus redukció
Avonex	Béta-interferon 1 a	Heti 1x izomba	31%
Betaferon	Béta-interferon 1 b	Kétnaponta 1x bőr alá	33%
Extavia	Béta-interferon 1 b	Kétnaponta 1x bőr alá	33%
Rebif	Béta-interferon 1 a	Heti 3x bőr alá	27-33%
Copaxone	Glatiramer acetát	Naponta bőr alá	33%
Aubagio	Teriflunomide	Napi 1 tabletta	31-36%
Tecfidera	Dimethyl fumarate	Napi 2 tabletta	50%

Az interferon terápiákról

Az interferonok szerkezetük szerint fehérjék, az immunrendszer által termelt cytokinek, azaz jelzőmolekulák. Feladatuk, hogy aktiválják az immunrendszer bizonyos védekező mechanizmusait. Több különböző típusuk van, melyek mind különböző módon befolyásolják az immunrendszer működését: vannak köztük többek között antivirális, gyulladáskeltő, gyulladás elnyomó, stb. tulajdonságúak. Három fő típusukat különböztetjük meg, az SM-ben az első csoportba tartozókat (alfa és beta) használják az immunrendszer modulációjára. Terhesség és szoptatás alatt mindegyik kezelést fel kell függeszteni.

Az interferon terápiák kapcsán több kérdés is felmerül.

Az első és legfontosabb kérdés, hogy a mellékhatások súlyossága és gyakorisága ellenére megéri-e a szert alkalmazni. Az interferonoknál a leggyakoribbak a beadást követően megjelenő influenza-szerű tünetek, tapasztalhat a beteg lázat, levertséget, hidegrázást, fejfájást, stb. Ezeket valaki jól tolerája, van aki kevésbé. Súlyosabb, de még mindig gyakori mellékhatások a máj enzimek emelkedett szintje és májkárosodás (ezért is szükséges a terápia alatt a gyakori vérkép kontroll), a hajhullás, a depresszió, az alvászavarok, és izomfájdalmak. Utóbbiakat természetesen nem tapasztalja mindenki, de a beadást követő napon az influenza-szerű tünetek, a láz, a levertség, a fejfájás vagy az izületi fájdalmak a legtöbb betegnél megjelennek. Természetesen ezeket a tüneteket meg lehet próbálni csökkenteni újabb gyógyszerekkel (amelyeknek szintén lehetnek mellékhatásaik). Az interferon terápia során tapasztalt gyakoribb és enyhébb tünetek (pl. láz) a gyógyszer folyamatos használatával idővel csökkenhetnek. Az interferon terápia alatt gyakori a depresszió, ezért a depresszióra, öngyilkosságra hajlamos betegeknél nem is javasolják ezt a típusú kezelést.⁶⁷⁸⁹¹⁰ A mellékhatások kapcsán egy 2004-es és egy 2005-ös vizsgálat pedig azt mutatta, hogy az interferon terápia mellett a betegek 23%-ánál autoimmun pajzsmirigy betegség alakult ki.¹¹¹² Kérdés persze, hogy ez valóban az interferon terápia mellékhatása-e, vagy a két autoimmun betegség egy tőről fakad. Gyakori tapasztalat, hogy akinél egy autoimmun betegség kialakul, ott életmódbeli változások nélkül hamar kialakul egy újabb autoimmun állapot is.

A második kérdés a hatékonysági vizsgálatok hitelessége, ugyanis kevés a független kutatás, tehát az olyan vizsgálat, amit nem maguk a gyógyszercégek finanszíroztak. Az interferonok hatékonysága a legtöbb placebo-kontrollos vizsgálat szerint mindössze kb. 30%-os, (a fent leírt mellékhatások mellett…). A hatékonysági vizsgálatok eredményeinek hitelessége ellen szól az is, hogy mennyire beszélhetünk kettős vak próbáról egy olyan terápia esetén, ahol a beadást követően jelentkező mellékhatások annyira gyakoriak és egyértelműek, hogy sem az orvosnak, sem a vizsgálatban szereplő betegeknek nem nehéz kitalálniuk, hogy vajon a hatóanyagot, vagy a placebot kapják. További probléma ezekkel a vizsgálati eredményekkel, hogy nem veszik számításba, hogy a kezdeti vizsgálati alanyok közül hány százalék esett ki már a kutatás időtartama alatt, vagy azért mert nem tolerálták a mellékhatásokat, vagy azért mert az állapotuk jelentősen romlott ez idő alatt.¹³

A harmadik kérdésről viszonylag kevés szó esik, ez pedig az interferon terápia hosszútávú hatékonysága. A legtöbb klinikai vizsgálat mindössze néhány évig tart, ez alatt az idő alatt tudják felmutatni a kb. 30%-os relapszus csökkenést. A hosszabbtávú hatékonyság kérdésességéhez fontos adalék, hogy egyes vizsgálatok szerint a kezelt betegek egy részénél (egy 2003-as kutatásban a Rebif esetén a betegek 38%-nál, a Betaferon esetén 44%-nál) a szervezet antitesteket kezd el termelni az interferonokkal szemben, ami nagyban csökkenti a terápia eredményességét.¹⁴¹⁵¹⁶ Mivel nincsenek olyan tanulmányok amelyek 5-10 éven túl vizsgálták volna az interferonok hatékonyságát, ezért nem tudjuk, hogy a betegség hosszútávú lefolyására és a progresszió mértékére van-e bármilyen pozitív hatásuk.

Nem célom bárkit lebeszélni az elsővonalbeli kezelésekről, sem azon belül az interferon terápiáról, de fontosnak tartom, hogy tisztában legyünk az interferon terápiák kockázataival és a hatékonyságával. Sajnos nem biztos, hogy minden kezelőorvos minden szükséges tájékoztatást megad, vagy meg tud adni. Biztosan vannak betegek, akiknél a 30%-os relapszus csökkentésnek is örülünk, és bármely gyógyszeres terápia mellett nyugodtan élhetünk az életmódváltás és a speciális autoimmun diéták lehetőségeivel, amelyek ugyanolyan hatékonyak, ha nem hatékonyabbak, mint a gyógyszerek.

A Glatimer acetát (Copaxone) kezelésről

A glatimer acetát egy aminosav keverék (az aminosavak fehérjealkotók). Ennek a szintetikus peptidnek (L-glutamátsav, L-lysin, L-alanin, L-tyrosin) szerkezete úgy épül fel, hogy utánozza a myelinhüvely fő fehérjéjének megjelenését. Keveset tudunk a pontos hatásmechanizmusáról, de az látható, hogy valamilyen módon csökkenti az immunrendszer myelin iránti érzékenységét, és a Th1-es immunválaszt a Th2-es irányba tereli. A shubok gyakoriságának csökkentésében nagyon hasonló eredményeket produkál, mint az interferon terápiák. Hatékonysága lassabban mutatkozik meg, mint az interferonoké (akár fél év is az interferonok 2-3 hónapjához képest), de hosszabb távon megbízhatóan működik. További fontos előnye, hogy kevesebb mellékhatása van, mint a többi elsővonalbeli szernek. Ilyen mellékhatás lehet például a bőr sorvadása a beadások helyén. Mindent összevetve, a Copaxone hatékonysága a relapszusok gyakoriságának csökkentésében ugyanúgy 30% körüli mint az interferon terápiáknak, de sokkal kevesebb rövid és hosszútávú mellékhatással.¹⁷¹⁸

Teriflunomide (Aubagio)

Az Aubagio 2014 óta érhető el hazánkban. Hatékonysága az interferonokhoz és a glatiramer acetáthoz hasonló, azaz kb. 30%-os relapszuscsökkenést lehet vele elérni. A teriflunomide korlátozza a T és B limfociták osztódását és érését, így tudja akadályozni, hogy az immunsejtek károsítsák az idegszövetet. Az Aubagio szájon át tablettaként szedhető. Mellékhatásai között gyakori a hányás, hasmenés, a májenzimek emelkedett szintje, fokozott hajlam a különböző fertőzésekre, stb.

Dimethyl fumarate (Tecfidera)

A Tecfidera az Aubagio-val nagyjából azonos időben került piacra. A Dimethyl fumarate Th1-es immunválaszt a Th2 irányába tolja, így akadályozza a kóros autoimmun folyamatokat. Hatékonysága jobb, mint az eddig ismertetett szereké, azaz kb. 50%-os relapszuscsökkenést lehet vele elérni. Adagolása napi két tabletta. Mellékhatások között szerepel a hányás, hasmenés, gyomor és bélfájdalom, és egyéb emésztőrendszeri tünetek, bőrkiütés, viszketés, májenzimek emelkedett szintje, alacsony fehérvérsejtszám, fertőzésekre való fokozott fogékonyság, stb. További súlyos, de ritka mellékhatás a PML, amiről lentebb, a Tysabri mellékhatásai között olvashatsz.

Másodvonalbeli szerek

A másodvonalbeli szerek akkor adhatók, ha az elsővonalbeli kezelések a beteg számára nem elég hatékonyak és a betegség aktivitása súlyosabb (gyakori shubok, MRI-n sok új góc). Másodvonalbeli szereket szoktak alkalmazni akkor is, ha a betegség lefolyása kezdettől fogva súlyos, és az elsővonalbeli szerektől nem várható a betegség progressziójának lassulása.

A másodvonalbeli szerek hatékonysága a klinikai vizsgálatok szerint magasabb, de a mellékhatásaik is súlyosabbak, szorosabb orvosi kíséréssel kaphatják csak a betegek. Terhesség, szoptatás alatt szigorúan nem használhatók ezek a szerek sem.

Natalizumab (Tysabri)

A natalizumab a betegség előrehaladásáért leginkább felelős immunsejtek központi idegrendszerbe jutását gátolja. A relapszusok számát 68%-kal csökkenti, tehát jóval hatékonyabb, mint az elsővonalbeli szerek. A betegek a kezelést havonta egyszer infúzióban kapják. A natalizumab gyengíti az immunrendszer normális működését, ezért más immun-elnyomó kezelés mellett nem lehet alkalmazni.

A Tysabri mellékhatásai rendkívül súlyosak lehetnek, ezért sem használják elsővonalbeli kezelésként. A gyakori, enyhébb mellékhatások között hidegrázás, hányás, fejfájás, izületi fájdalom, láz, fáradtság szerepel. Súlyos mellékhatás az allergiás reakció, májkárosodás és fertőzések kialakulása. A legsúlyosabb mellékhatás a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML), a natalizumab ugyanis jelentősen növeli ennek a ritka agyvelőgyulladásnak a kockázatát. A PML súlyos rokkantsághoz, vagy halálhoz vezethet, a betegség a központi idegrendszer többgócú, súlyos demyelinizációjával jár. Kezdeti tünetei hasonlóak lehetnek egy erős shub-hoz, például gyengeség vagy látászavarok. A PML-t okozó vírus az emberek körülbelül felében megtalálható, de egészséges immunrendszer mellett nem okoz problémát. Mivel a natalizumab gátolja az immunsejtek agyba jutását, ezért reaktiválódhat a vírus, és kialakulhat a PML. Két évnél rövidebb kezelés esetén a PML kockázata kb. 0,5 ezrelék (6000-ből kb. 3 betegnél), két éven túli kezelésnél azonban már 5 ezrelék (1000-ből 5 betegnél). Ezt a kezelést tehát nem szokták hosszabban alkalmazni, és a kezelés folyamán vizsgálni kell, hogy a beteg fertőzött-e a vírussal, vagy sem. A kezelés kockázata ez alapján mérlegelendő.¹⁹²⁰²¹

Fingolimod (Gilenya)

A Gilenya gátolja bizonyos fehérvérsejtek nyirokcsomókból a vérbe való kilépését, így megakadályozva azoknak az agyba és gerincvelőbe történő eljutását. Ezzel a mechanizmussal viszont a szervezet normál  immunvédekezése is csökken. Hatékonysága természetesen magasabb mint az elsővonalbeli szereké, 54%-kal csökkenti a relapszusok gyakoriságát, de ezzel összefüggésben a mellékhatásai is súlyosak lehetnek.²²²³²⁴

A Gilenya gyakori mellékhatásai a teljesség igénye nélkül:

• Szívritmuszavar. Különösen az első néhány adag bevétele után jellemző, hogy a szívritmus nagyon lelassul, ezért az első alkalommal kórházi körülmények között szokták bevenni a kapszulát. A további adagok után is érdemes figyelni a szívet rendszeres EKG vizsgálatokkal. Szívbetegek számára nyilván nem használható ez a terápia.
• Fertőzések: Mivel a kezelés során gyengített állapotban van a szervezet, ezért fogékonyabb a fertőző betegségekre, illetve a már meglévő fertőzéseket súlyosbíthatja. Influenza, herpes, gombás fertőzések, stb. A fehérvérsejtszám monitorozása folyamatos a terápia során.
• Köhögés: szintén gyakori mellékhatás az erős köhögés és köpetürítés, ami tüdőgyulladásba is fordulhat.
• Magas májenzim szint.
• Hasmenés, hátfájás, fejfájás, viszketés, gyengeség, hajhullás, légszomj, depresszió, homályos látás, magas vérnyomás.

A kezelés első négy hónapja során macula oedema is felléphet, azaz a szemfenéken az éleslátás helyén kialakuló vizenyősség. Ritka mellékhatás egy posterior reverzibilis enkefalopátia szindrómának (PRES) nevezett állapot. A tünetek közé tartozhat a hirtelen kialakuló fejfájás, zavartság, görcsrohamok és/vagy a látászavarok. Adagolása napi egy kapszula.

További másodvonalbeli szerek

• Ocrelimuzab (Ocrevus)
• Alemtuzumab (Lemtrada)
• Oncotrone (Mitoxantrone)
• Klabrivin (Mavenclad)

A CCSVI

Az elmúlt évtizedben egy új elmélet került napvilágra az SM kialakulásáról, mely szerint betegség hátterében a nyaki vénák szűkülete állhat. A szűkület miatt akadályozott a vénás agyi vérelvezetés, emiatt pedig az agykamrák körül vaslerakódások alakulnak ki. Ezek a lerakódások indítják be a gyulladásos folyamatot. A CCSVI hirdetői szerint a szűkület tágításával jelentősen javítható a betegség lefolyása.

Az elmélet ellen szól, hogy más hasonló állapotokban, ahol az agy vénás visszaáramlása akadályozott, nem alakulnak ki az SM-ben jellemző tünetek. További ellenérv, hogy ezt a hipotézist klinikai vizsgálatokkal sosem sikerült bizonyítani, csupán egyéni beszámolók szólnak mellette.²⁵²⁶

Az SM tüneteinek kezelése

Az SM tünetei rendkívül sokfélék lehetnek. Súlyosságuk és kiterjedtségük nagyon változó. A tünetek gyógyszeres kezelése szintén szakorvosi feladat. Az orvosi terápia mellett érdemes lehet igénybe venni fizikoterápiát, gyógytornász, vagy pszichológus segítségét is.²⁷

1. Klinikai irányelv a Sclerosis multiplex kezelésére, Neurológiai Szakmai Kollégium, 2006.
2. Jelinek GA, Weiland TJ, Hadgkiss EJ, Marck CH, Pereira N, Van der meer DM. Medication use in a large international sample of people with multiple sclerosis: associations with quality of life, relapse rate and disability. Neurol Res. 2015;37(8):662-73. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25905471
3. Metilprednizolon betegtájékoztató
4. Barnes D, Hughes RA, Morris RW, et al. Randomised trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis. Lancet. 1997;349(9056):902-6. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9093250
5. Sclerosis multiplex: Immunmoduláns kezelések algoritmusai. Trauninger Anita, PTE Neurológiai Klinika, 2013.
6. Avonex betegtájékoztató
7. Rebif betegtájékoztató
8. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993;43(4):655-61. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8469318
9. Loftis JM, Hauser P. The phenomenology and treatment of interferon-induced depression. J Affect Disord. 2004;82(2):175-90. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15488246
10. Klinikai irányelv a Sclerosis multiplex kezelésére, Neurológiai Szakmai Kollégium, 2006.
11. Caraccio N, Dardano A, Manfredonia F, et al. Long-term follow-up of 106 multiple sclerosis patients undergoing interferon-beta 1a or 1b therapy: predictive factors of thyroid disease development and duration. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(7):4133-7. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15811929
12. Monzani F, Caraccio N, Dardano A, Ferrannini E. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon therapy. Clin Exp Med. 2004;3(4):199-210. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15103510
13. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology. 1995;45(7):1277-85. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7617182
14. Kappos L, Clanet M, Sandberg-wollheim M, et al. Neutralizing antibodies and efficacy of interferon beta-1a: a 4-year controlled study. Neurology. 2005;65(1):40-7. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16009883
15. Creeke PI, Farrell RA. Clinical testing for neutralizing antibodies to interferon-β in multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord. 2013;6(1):3-17. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3526949
16. Klinikai irányelv a Sclerosis multiplex kezelésére, Neurológiai Szakmai Kollégium, 2006.
17. Ziemssen T, Schrempf W. Glatiramer acetate: mechanisms of action in multiple sclerosis. Int Rev Neurobiol. 2007;79:537-70. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17531858
18. Klinikai irányelv a Sclerosis multiplex kezelésére, Neurológiai Szakmai Kollégium, 2006.
19. Tysabri betegtájékoztató
20. Polman CH, O’connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354(9):899-910. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16510744
21. Klinikai irányelv a Sclerosis multiplex kezelésére, Neurológiai Szakmai Kollégium, 2006.
22. Gilenya betegtájékoztató
23. https://en.wikipedia.org/wiki/Fingolimod
24. Thomas K, Proschmann U, Ziemssen T. Fingolimod hydrochloride for the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis. Expert Opin Pharmacother. 2017;18(15):1649-1660. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28844164
25. Koschack J, Weibezahl L, Friede T, Himmel W, Makedonski P, Grabowski J. Scientific Versus Experiential Evidence: Discourse Analysis of the Chronic Cerebrospinal Venous Insufficiency Debate in a Multiple Sclerosis Forum. J Med Internet Res. 2015;17(7):e159. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26133525
26. Zakaria MMA, Mikhael SY, Hussein AKA, et al. Failure of the vascular hypothesis of multiple sclerosis in a rat model of chronic cerebrospinal venous insufficiency. Folia Neuropathol. 2017;55(1):49-59. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28430292
27. Szirmai Imre: Neurológia. Medicina Könyvkiadó, 2011.